Nitrosativer Stress - eine neue Volkskrankheit?

Ausgangssituation zum Wirkungsmechanismus der Schädigungen

Drei wichtige Konzentrations-Fenster müssen innerhalb jeder Organismus-Zelle ausbalanciert vorhanden sein:

1. Elektronen-Konzentrations-Fenster und seine Regelung und Verwendung als Reaktionsschalter (Redoxsystem analog zu einem technischen Schalter, der Elektronenfluss freigibt),
2. Wasserstoffionen-Konzentrations-Fenster (mit Punkt 1. zusammenhängend) und seine Regulierung und Verwendung als Reaktionsschalter (pH - Alkalose/Azidose),
3. Stickstoffmonoxid-Konzentrations-Fenster und seine Regulierung und Verwendung als Reaktionsschalter (NOS-System).

Alle Punkte 1., 2., 3. beeinflussen sich gegenseitig in jedem Moment unseres Lebens und jeder dieser Punkte wird unentwegt an die akuten Lebensverhältnisse angepasst.
Dysbalance dieser 3 Fenster führt immer zu Funktionsstörung und schlie?xlich zu Krankheit. Alle in unserer Gesellschaft weit verbreiteten chronischen und degenerativen Erkrankungen sind von dieser Dysbalance ableitbar.

Zu 1. Adäquater Elektronenreichtum wird dem Körper von au?xen zugeführt durch natürliche frisch geerntete und aufbereitete Nahrung und durch Luftatmung.

Dieser Elektronenreichtum wird durch alle zur Energiegewinnung geführten Prozesse - die Oxidationsprozesse - angegriffen und abgebaut.

Die Restaurierung des Elektronenpools und damit des Reduktionsstatus übernehmen komplexe Antioxidations- und Reduktionssysteme (Thiole), die sich ihrerseits andauernd verbrauchen und deshalb aus der Nahrung ergänzt werden müssen.

Zu 2. Zur weitgehenden Konstanthaltung des pH dienen Puffersysteme. Werden innerhalb der Mitochondrien allerdings "Notstromaggregate" zur Energiegewinnung angeworfen, also die aerobe Glykolyse gestartet, dann kommt es immer zur Laktatazidose.
Diese Azidose führt immer auch zur Dysfunktion von Punkt 1.

Zu 3. NO ist ein Freies Radikal und dazu gasförmig - zusammen mit den NO-Spezies einzigartig im lebenden Organismus. Dieses Gas verbreitet sich ungehindert von Membranen in der Umgebung seines Ursprungs und beeinflusst u.a. aggressiv die Redoxpotentiale (Punkt 1) Der Sensor für ein adäquates NO-System liegt im Immunsystem.

Zwingend erforderlich nnerhalb des Organismus:
Adäquater Konzentrationslevel sowohl von Elektronen als auch von NO-Gas

Der adäquate Reduktionszustand ist Pflicht für den gesunden Organismus. Je höher der Organismus entwickelt ist, desto mehr braucht er zur Funktion reduzierte, elektronenreiche Systeme.

Zur ständigen Reduktion von NO-Radikalen und reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) stehen schwefelhaltige Aminosäuren, Peptide u.a. zur Verfügung (Gesamtheit wird dem Begriff Thiole benannt). Der Reduktionszustand wird also durch Thiole (thio griech. Schwefel) erreicht, wie

• schwefelhaltige Aminosäuren (Cystein, Methionin)
• schwefelhaltige Peptide (reduziertes Glutathion, bestehend aus Cystein, Glutaminsäure, Glycin)
• andere Schwefelmoleküle

Zitat Ohlenschläger in Kremer, 2003, S. 394: "Jedes Enzym braucht eine ganz bestimmte 3-dimensionale Form, die die Funktion gewährleistet. Dies in allen Zellen, in allen Reaktionsräumen, in allen Mitochondrien.
Diese Form bekommen Enzyme nur durch

• entsprechend negatives Redoxpotential und das ist nur möglich durch
• eine aktuell hohe Konzentration von reduziertem Glutathion."

Auch die Zellteilung hängt ein Leben lang vom funktionstüchtigen Glutathionsystem ab.

Thiole geben Elektronen und Wasserstoffionen an Radikale und verbrauchen dabei den eigenen reduzierten Zustand.
Folge: Verschiebung des Redox-Gleichgewichtes in Teilen der Zelle oder auch im gesamten Bereich der Zelle.

Aufgabe des Glutathion-Thiol-Systems

• Aufrechterhaltung der Redox-Balance
• Ausgleich von Nitrogenen Oxiden und reaktiven Sauerstoffspezies
• Begrenzung von radikalischen Kettenreaktionen
• Renaturierung von radikalischen Zwischenstufen der Ascorbinsäure, des Beta-Carotin, des Vitamin E usw.

Verschiebung der Redox-Balance

Erschöpfen die Thiole durch zu hohe NO und ROS-Produkte kommt es zu erheblichen Verschiebungen des Redox-Systems und danach zu Schädigungen von lebenswichtigen Molekülen, wie Eiwei?xen, Nukleinsäuren, Fettsäuren. Au?xerdem entstehen reaktive Nitrogen-Spezies (RNS) (Meister 1995).
Hält dieser Zustand längere Zeit an, dann wird er genetisch fixiert. Denn: Verändern sich Redox-Zustände, dann verändert sich auch die Expression der Cytokin-Muster.

Wie kann unser Organismus zu hohe NO-Level und damit nitrosativen-/oxidativen Stress ansammeln? Bevor die Frage beantwortet wird, schauen wir uns die Grundzüge des NO-Mechanismus kurz an. Es steht im Mittelpunkt der Schädigung auch durch Mobil- und Kommunikationsfunk.

Das NO-System im Menschen

NO entsteht aus Oxidation des Arginins: Arginin + O2 ? NO + Citrullin. NO im richtigen Level-Fenster ist für viele vitale Funktionen verantwortlich:

• NO bewirkt ?ffnung der Blutgefä?xe.
• NO verhindert die Verklumpung von Blutplättchen.
• NO verhindert, dass Entzündungszellen in die Gefä?xwand einwandern.
• Jeder Vorgang, der zu einer Erniedrigung der NO-Bildung führt, beschleunigt Arteriosklerose.
• NO sorgt für eine gute Sauerstoffversorgung der Gewebe. Ohne NO ist eine hohe Sauerstoffsättigung des Blutes kein Garant für einen hohen Sauerstoff-Partialdruck des Gewebes
• NO erhöht wesentlich die Insulinsensibilität
• NO schützt vor Herzkrankheiten
• NO senkt pulmonalen Gefä?xwiderstand und damit pulmonale Hypertension.
• NO moduliert die Genexpression in den verschiedenen Zelltypen und kann prinzipiell auch mit Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren interagieren, da es mir Sulfhydrylgruppen von Proteinen additive Reaktionen eingeht.
• NO ist Hauptakteur der Viren- und Bakterienbekämpfung durch Makrophagen des Immunsystems.
• NO ist Neurotransmitter (Nervenbotenstoff)

Vier NO-Isomere sind zur Zeit bekannt:

• neuronales NO (nNO) Neurotransmitter
• endotheliales NO (eNO) Transmitter für Gefä?xdilation
• induzierbares NO (iNO) Immunregulator, Stimulierung der Entzündungskaskade
• mitochondriales NO (mtNO) Stoffwechselmodulator für Synthese, Proliferation und für Apoptose

Beispiel für die NO-Konzentrations-Abhängigkeit

1. NO in physiologischen Konzentrationen: NO-Verbindung mit beta-subunits von Hämoglobin. Daraus entsteht S-Nitroso-Hämoglobin, was den oxigenierten Status favorisiert. Effekt: Erweiterung der Blutgefä?xe.
2. NO in supra-physiologischen Konzentrationen: NO-Verbindung mit alpha-subunits von Hämoglobin, was den deoxigenierten Status favorisiert, d.h. Sauerstoff wird vom Häm abgetrennt und steht zur Verfügung. Effekt: höherer Gewebe-Sauerstoff-Partialdruck.

NO ist der wichtigste Regulator von Redox-Reaktionen.

NO zeichnet sich dadurch aus, dass es als ungeladenes Gas-Molekül alle Barrieren und Gewebe im Organismus durchdringen kann und auf diese Weise können auf dem schnellsten Weg Informationsmuster und Energieflüsse aufgebaut und variiert werden. NO bindet nicht an spezifische Rezeptoren, sondern bindet mit hoher Affinität an intrazelluläre Enzyme.

NO ist au?xerordentlich wichtig für den menschlichen Körper hinsichtlich Atmung, Herzfunktion, Kreislauffunktion, Sauerstoffspeicherung, Immunsystem, Krebsbekämpfung.
NO ist andererseits als Freies Radikal und als Enzym-Blocker bzw. auch als Enzym-Aktivator gefährlich und muss ständig gegenreguliert werden, um die bioenergetische Selbstorganisation zu gewährleisten.

Wird die induzierbare NO-Produktion blockiert oder genetisch unterbunden, dann steigt die Infektionsanfälligkeit für Bakterien und Parasiten rapide an. Auch Zellwucherungen von Lymphozyten (Lymphome) und Tumore können nicht mehr vom Organismus gehemmt werden.
Die NO-Produktion wird zum Schutz der Zellen bei zu hohem NO-Level in einem Feedback-Regel-Mechanismus gestoppt wird und dieser Produktionsblock wird nach längerer Dauer genetisch fixiert.
Regler dafür ist die Vorbelastung mit reaktiven nitrosativen Spezies (RNS) und reaktiven oxidativen Spezies (ROS).

Folge der Redox-Dysbalance:
das "acquired energy dyssymbiosis syndrom, AEDS"
- ein dramatisch aktuelles Problem in unserer Gesellschaft.

In den letzten 30 Jahren wurde eine zunehmende Zahl systemischer Erkrankungen festgestellt als Folge von mütterlich vererbten Mutationen oder als Folge von erworbenen Mutationen der Mitochondrien-DNA (Tyler 1992, Bolonas et al. 1997, Campos et al. 1996).

Was passiert hier?
?Sbersichten zu diesem Thema verbreitet Kuklinski, 2004a, b. Weiterführende wissenschaftliche Literatur dazu und ihre Verarbeitung findet man auch im Buch von Kremer 2003.

Es ist bekannt, dass diese Mitochondropathie durch nitrosativen-/ oxidativen Stress des OXPHOS-Systems (Oxidations-Phosporylierungs-System) entsteht.
Mitochondrien sind ehemalige Bakterien, die sich symbiontisch in die Zelle des Organismus einnisteten. Sie sind ebenso verletzlich gegen NO u.a. Freie Radikale wie Bakterien. Auch die zur NO-Produktion führenden Medikamente, wie einige Antibiotika schädigen Mitochondrien.

"Bei chronisch nitrosativen und oxidativem Stress ist es eine Frage der Zeit, wann irreversible Mitochondrien-Genschäden auftreten" (vergleiche Kuklinski 2004 und Kremer 2003). Die mitochondriale DNA ist zehnfach empfindlicher gegen nitrosativen-/oxidativen Stress verglichen mit der DNA im Zellkern.
Aufgrund des geringen Histon-Eiwei?xgehalts sind die DNA Moleküle nicht reparabel. Schäden treten dennoch nicht unmittelbar auf, weil jedes mitochondriale Gen bis zu 1000 Kopien besitzt. Klinisch markante Symptome treten ab 40-50% Schädigung der Kopien auf.

Die Schädigungen des Mitochondrien-Genoms durch nitrosativen Stress ist von der Mutter vererbbar. Das passiert immer dann, wenn eine Gen-Schädigung nicht durch Zell-Apoptose unwirksam gemacht wird und Mutationen persistieren. Mütter mit Fibromyalgie-Syndrom (FMS), Chronischem Erschöpfungs-Syndrom (CFS), Multipler Chemikalen-Sensitivität (MCS) oder chronisch wiederkehrenden Hypoglykämien werden mit höherem Risiko mitochondrial geschädigte Kinder in die Welt setzen (Kuklinski, Rostock).

Zukünftige Generationen werden durch diese Vererbungsfehler kontinuierlich mehr belastet sein.

Vererbbare und erworbene Mitochondropathie

Insgesamt werden mehr als 200 definierte Krankheiten beschrieben, darunter

• Schwere Myopathien,
• Enzephalopathien,
• Morbus Alzheimer
• Morbus Parkinson,
• Diabetes,
• Herzdefekte,
• Multiple Sklerose,
• Krebs
• Fibromyalgie
• Chronische Arthrosen
• Migräne
• Hyperlipidämien
• Adipositas
• Alterskrankheiten

vergl. Kuklinski 2004

Allgemein verbreitete nitrosative Belastungs-Quellen bewirken zusätzlichen NO-Stress

Mobil- und Kommunikationsfunk ist nicht der alleinige NO-Stimulator. Schon viele Jahre länger sind Menschen nitrosativem Stress ausgesetzt. Es sieht so aus, als ob die nun überall sich verbreitenden elektromagnetischen Felder "das Fass zum ?Sberlaufen bringen".

Nitrite/Nitrate

Stickstoffdünger in der Landwirtschaft reichert sich als Nitrat in unseren Grund-Nahrungsmitteln bis zu mehreren 100 Gramm an. Au?xerdem:

• Konservierung von Fleisch, Wurst, Schinken
• Verunreinigungen in Salzen
• Lebensmittelzusätze wie Natriumnitrit

Nitrosamine aus

• Nahrungsmitteln
• Getränken
• Kosmetika
• Tabak und Tabakrauch
• Trockenmilch
• Gummi- und Reifenindustrie
• Metall-verarbeitender Industrie

Auch Medikamente erhöhen NO (Bambilla 1985)

Antibiotika werden zu NO und Nitrosaminen verstoffwechselt.
CSE-Hemmer zur Senkung des Blutcholesterins steigern die NO-Synthese (gewollter Effekt bei Herzkrankheit). Während einer 5-jährigen Statineinnahme erhöhte sich die Anzahl der Melanome im Kollektiv. (Heart Protection Study, Oxford).
Zyostatika und neurotoxische Substanzen wie Platinpräparate induzieren messbar S-100-Anstiege und erhöhte NO-Level. Die Zerstörung von Gehirnzellen und Nervenschrankenzellen setzen verstärkt NO frei.

Wie entsteht nitrosativer Stress?

(Literatur dazu z.B. Amin et al. 1998, Birks et al. 1997)
Allgemein wird NO-Ausschüttung im Organismus stimuliert durch

• körperliche Bewegung mit erhöhtem Sauerstoffumsatz in Mitochondrien
• andauernde exogene Nitritzufuhr
• endogene NO-Stimulation bei hoher und andauernder Antigen-Belastung (Bakterien u.a.)
• endogene Nitrosamin-Bildung durch langfristigen Konsum von Antibiotika / Chemotherapeutika / Analgetika mit sekundärer Erschöpfung des Thiol-Pools
• Typ1-Cytokin-Synthese / Tumornekrosefaktor ? / Interferon-?
• Provokation durch Endotoxin, oft organspezifisch
• Chemikalienbelastungen

Das induzierbare NO-Synthase-System (iNOS-System) wird au?xerdem stimuliert durch

• Psychostress
• intolerable Nahrungsmittel

nach Kremer 2003

Elektronenspendendes Glutathion wird bei der Redox-Stabilisierung verbraucht

Im täglichen Umfeld ist der Mensch annähernd 60 000 chemischen Verbindungen ausgesetzt, wovon 4000-6000 krebserzeugende Eigenschaften aufweisen

A) Hautkontamination:

• zahlreiche Konservierungsmittel (Lindan, Pentachlorphenol, halogenierte Fungizide),
• 8000 Färbemittel, davon ca. 2000 nitrosative Azofarbstoffe und 6000 Textilhilfsmittel (halogenierte Kohlenwasserstoffe, Phosphorsäureester, Formaldehyd, Ammoniak...).

B) Inhalation über Lunge

• Stickoxide,
• Nitrosamine,
• Ozon,
• aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzpyren,
• Benzanthrazen u.a.,
• Metallstäube,
• organische Lösungsmittel,
• Plutonium, Radon, Tritium, u.a.

C) Nahrungskontaminierung aus konventionelle Landwirtschaft und Lebensmittelindustrie

• Schwermetalle,
• Pestizide, Insektizide u.a.
• Nitrate, Nitrosamine,
• aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
• Weichmacher von Kunststoffen,
• Farbstoffe und Konservierungsmittel

Pathologische Folgen des nitrosativen-/oxidativen Stresses

Da NO im Organismus in allen Geweben des menschlichen Körpers vitale Aufgaben erfüllt, sind Störungen des NO-Haushalts gravierend für das Umschlagen der Gesundheit in Funktionsstörungen und bei anhaltendem nitrosativen-/oxidativem Stress entstehen schlie?xlich Krankheiten, die weiter unten aufgeführt sind.

?Sbersicht: Pathologische Folgen
des nitrosativen-/ oxidativen Stresses

1. Störung der Mitochondrientätigkeit
2. Störungen der Zuckerverwertung (pathol. Laktatazidose)
3. Störungen der Neurotransmitter-Funktion
4. Störungen des Cholesterinstoffwechsels
5. Störung der Steroidhormonsynthese
6. Störungen der Hämsysteme
7. Erzeugung von Mutationen
8. Störung der Apoptose
9. Superoxid- und Peroxinitritbildung (hochtoxisch)
10. Störung des Zinkhaushaltes
11. Immunsystem-Weichenstellung: TH1-TH2-Switch
12. "acquired energy dyssymbiosis syndrom, AEDS"

Folgen:

• Fettansatz
• Chronische Unterzuckerung
• Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte
• Aktivierung von Protoonkogenen
• Erhöhung von Prostaglandinproduktion; Folge: hoher Entzündungsstatus
• Negative Beeinflussung von Serotonin-abhängigen Funktionen, wie Schlaf, Verdauung, Psychosomatik; Folgen: Depressionen, Panic disorder

- das sich vermehrt bildende Peroxinitrit ist hochtoxisch und wirkt stark oxidierend auf

• Vitamin C
• Harnsäure
• Cholesterin
• Sulfhydriyl-(SH)-Gruppen
• Polyenfettsäuren der inneren Mitochondrienmembran
• lagert sich an aromatische Aminosäuren wie Tryptophan, Phenylalanin und Tyrosin (Nitrosierung) (Stamler 1994)

Folgen der Nitrosierung:

• Fibromyalgie (nitrose Serotonin-Autoantikörper-Bildung bei FMS bekannt)
• fehlendes Melatonin bedeutet Ausfall eines wirksamen NO-Scavangers,
• fehlendes Melatonin bedeutet Ausfall des Schlafhormon-Triggers Vasotocin,
• fehlendes Melatonin bedeutet Wegfall des Schutzes von ?-Zelle des Pankreas (dieser reagiert besonders empfindlich auf NO und schützt sich normaler Weise durch Melatonin- und GABA-Rezeptoren vor nitrosativem Stress. Fehlen diese Schutzsubstanzen, werden ?-Zellen zerstört.)
• Das Risiko für Autoimmunerkrankungen ist sehr hoch (Kolb et al. 1998).

Die Folgen auch für die Psyche können verheerend sein.

• Schlafstörungen
• Mangelnde Entspannung
• Parkinson

Zusammenfassung

Bei chronischem nitrosativen Stress werden die Zellsysteme zu starker Proliferation angeregt; es entstehen

• Arteriosklerose
• Psorasis
• Neurodermitis
• Sklerodermie
• Hypertrophe Kardiomyopathie
• Endometriose
• Mastozytose
• Hypereosinophiles Syndrom
• Chondrozytom
• und vieles mehr

Symptom- und Krankheits-Katalog (Auszug),
abgleitet von den bekannten Wirkungsmechanismen
nitrosativen-/oxidativen Stresses

• Schlafstörungen
• Mangelnde Entspannung
• hoher Erschöpfungsgrad
• Erholungszeiten wenig effektiv
• Gro?xe Unruhe-Phasen und "Panic Disorder"
• Fettansatz
• Chronische Unterzuckerung (Hypoglykämie)
• Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte
• Lactatazidose
• Fibromyalgie FMS (nitrose Serotonin-Autoantikörper-Bildung)
• Autoimmunerkrankungen
• Arteriosklerose
• M. Parkinson
• chronische Entzündungsprozesse, insbesondere im Nervensystem mit multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose
• Hämsynthese-Störungen (Porphyrie)
• Laktoseintoleranz
• Pathologisches Energiedefizit PED (Warnke 1989)
• Chronische Immuninsuffizienz (hohe Infektanfälligkeit)
• Schilddrüsenfunktionsstörungen
• Myopathie
• Enzephalopathie
• Polyneuropathie
• Enteropathie
• Krebs
• AIDS

vergleiche Kremer 2003 und Kuklinski 2004

Ausbalancierung der Redoxleistung bei Thiol-Mangel-Syndrom

• Minimierung prooxidativer Belastungen
• Ausgleich des Thiol-Mangels
• Ausgleich der Aminosäuren-Dysregulation
• Leberschutz zur Entlastung des Thiol-Mangels
• Ausgleich der Vitalnährstoffe Glutathion, Cystein, Arginin
• Mitochondrien-Aktivierung
• Dämpfung der hormonellen Stresslage
• Angstabbau und psychagogische Hilfen

Nach Kremer, S.384

Auswahl zitierter Literatur

Kremer H (2003) Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin. 3. Aufl. Ehlers Verlag, Wolfratshausen

Kuklinski B (2004a) Kryptopyrrolurie, nitrosativer Stress und Mitochondropathie. Diagnostik- und Therapiezentrum für umweltmedizinische Erkrankungen, Rostock

Kuklinski B (2004a) Praxisrelevanz des nitrosativen Stresses. Diagnostik- und Therapiezentrum für umweltmedizinische Erkrankungen, Rostock

Anschrift des Autors:
PD Dr. Ulrich Warnke
Universität des Saarlandes
Fachrichtung 13.4 (Biophysik)
Postfach 151150
66041 Saarbrücken
Tel. 0681-3023261, Fax -3022461
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